Physiologie und Pathologie der Intestinalflora Einführung:

Die Besiedelung des Intestinaltraktes mit Mikroorganismen wird zumeist als scheinbar selbstverständliches, vielfach auch unvermeidbares Phänomen verstanden und als solches hingenommen, wobei oft unterstellt wird, dass die Besiedelung des Darmkanals ein zufälliges Ereignis darstellt. Dabei wird in aller Regel übersehen, dass einmal der Ablauf der Besiedelung nach ganz bestimmten Gesetzmäßigkeiten erfolgt, und dass die Aufrechterhaltung einer weitgehend konstanten Beziehung zwischen Wirtsorganismus einerseits und der Gesamtheit der Bakterienpopulation andererseits Voraussetzung für die Vermeidbarkeit einer ganzen Reihe von Folgeerkrankungen ist, die primär und sekundär auf die Störung dieses Gleichgewichtes zurückzuführen sind. Die vorliegende Übersicht soll in kurz gefasster Form die wesentlichsten derzeit bekannten Fakten der Erstbesiedelung, der Entwicklung der Normalflora sowie die Konsequenzen beschreiben, die sich aus einer gestörten, d. h. dysbiotischen, Flora ergeben können. Es werden ferner die Ziele und Möglichkeiten einer Substitutionstherapie, d. h. der Zufuhr lebender Mikroorganismen der Intestinalflora, erläutert.

Inhaltsverzeichnis

• ·  Die normale Besiedelung des Intestinaltraktes
• · Erstbesiedelung und Entwicklung der Normalflora
• · Die Intestinalflora des älteren Menschen
• · Wechselbeziehungen zwischen Wirt und Intestinalflora
• · Physiologische Wechselwirkungen
• · Wechselwirkungen mit pathogenetischer Bedeutung
• · Dickdarmflora und Krebserkrankungen
• · Dickdarmcarcinom
• · Mammacarcinom
• · Darmflora und Gallensteine
• · Rheumatische Erkrankungen
• · Die Fehlflora des Intestinaltraktes
• · Enterale Dysbiosen bei Säuglingen
• · Die Fehlbesiedelung des Dünndarmes (Overgrowth-Syndrom)
• · Pathophysiologische Konsequenzen einer Fehlbesiedelung des Dünndarmes
• · Diagnostik des Overgrowth-Syndromes
• · Die Therapie des Overgrowth-Syndromes
• · Die Fehlbesiedelung des Dickdarmes
• · iatrogene Faktoren
• · diätetische Faktoren
• · andere Faktoren etc.
• · Pathophysiologische Konsequenzen des fehlbesiedelten Dickdarmes
• · Die bakteriologische Untersuchung der Faecalflora
• · Die Bewertung der bakteriologischen Stuhlbefunde
• · Die Substitutionstherapie mit lebenden Mikroorganismen der Intestinalflora
• · Symbionten- und Laktobazillenkulturen

Die normale Besiedelung des Darmkanals

Erstbesiedelung und Entwicklung der Normalflora

Der Fötus ist bis zum Zeitpunkt der Geburt ein steriler Organismus. Gegenüber seiner Umwelt bietet er eine relativ große Oberfläche dar, für Mikroorganismen ein leicht zu besiedelndes  Substrat, wenigstens soweit es die Schleimhäute des Intestinaltraktes betrifft. Man darf nicht übersehen, dass das Lumen des gesamten Verdauungskanals ökologisch gesehen ein Teil der Umwelt ist, nicht aber ein in sich geschlossenes Organsystem.

Normalerweise kommt es während des Geburtsvorganges zur oralen Erstkontamination mit Mikroorganismen und zwar mit Keimen der Vaginalflora (1). Dies ist auch der erste von mehreren nachfolgenden kritischen Punkten, in denen die Weichen für die spätere endgültige Besiedelung des Intestinaltraktes gestellt werden. Eine intakte Vaginalflora der Mutter vorausgesetzt, sind es vorwiegend Lactobazillen und Bifidobakterien, die während der Geburt aufgenommen werden     (Tab. 1).

Die Zusammensetzung der Vaginalflora

Mikroorganismus	Eubiose	Dysbiose
Laktobazillus acidophilus	++++	+/+++
Bifidobakterien	++	0/+
Streptokokken, Enterokokken	+	++/++++
Hefen (Candida ssp.)	+	++/++++
andere Mikroorganismen	+	+/+++

Eine eubiotische Kontamination setzt aber voraus, dass die Vaginalflora der Mutter eubiotische Verhältnisse aufweist. Wirklich intakte Vaginalfloren finden sich aber heute selten, ein Faktum, dem bislang in der Schwangerschaftsvorsorge überhaupt keine Bedeutung beigemessen wird. Vaginale Inspektionen in der späten Schwangerschaft und andere Eingriffe per vaginam, deren Risiken noch in der präantibiotischen Ära wohl bekannt waren, sind Allgemeingut geworden und werden oft unter Nichtbeachtung von Asepsis und Antisepsis durchgeführt. Abgesehen von den für die Mutter damit verbundenen Risiken werden so oftmals intakte Vaginalfloren durch Einschleppung von großen Mengen potentiell pathogener Keime verunreinigt (2). Bei vaginalen Fehlfloren aber ist die spätere dysbiotische Besiedelung des kindlichen Intestinaltraktes bereits vorprogrammiert. Die mikrobiologische Kontrolle der Vaginalflora während der Schwangerschaft und - bei nachgewiesener dysbiotischer vaginaler Besiedelung - die Restitution einer Normalflora gehören damit in die allgemeine Schwangerschaftsvorsorge mit einbezogen.

Nach dem Erstkontakt mit der Vaginalflora der Mutter erfolgt der nächste Kontakt mit der Perianalflora. Sie weist eine ähnliche Zusammensetzung auf wie die Faecalflora, wobei allerdings der Anteil an sauerstoffempfindlichen Keimen im Vergleich zur Faecalflora deutlich reduziert ist (Tab. 2).

Die Zusammensetzung der Perianalflora

Bacteroides	++
Bifidobakterien	+++
Enterobakterien (E.coli, Proteus, Klebsiella u.a.)	++++
Enterokokken	++++
Laktobazillen	0/++
andere Mikroorganismen	0/++

Hier finden sich also in aller Regel die meisten Hauptvertreter der Dickdarmflora, die zwangsläufig ebenfalls über den Mund aufgenommen werden, so dass also während des Geburtsvorganges bereits eine Implantation der meisten Keime der späteren Dünn- und Dickdarmflora erfolgt.

Dieses Stadium der initialen Kolonisation wird in der Literatur als Phase I bezeichnet (3) und ist durch einen ganz bestimmten Kolonisationsablauf gekennzeichnet, wobei deutliche Unterschiede zwischen Brust- und Flaschenkindern erkennbar sind (Tab. 3).

Die Flora von Brust- und Flaschenkindern im Vergleich

Mikroorganismus	Brustkinder	Flaschenkinder
Bifidobakterien	++++ (infantis, breve, bifidumB)	++++ (adolescentis, longum A, catenulatum)
Laktobazillen	++++	+++
Bacteroides	++	+++
E.coli	++	++++
andere Enterobakterien	+	++
Clostridien	+	+++
Eubakterien	+	+++

Im Grunde wäre demnach zu erwarten, dass alle während und kurz nach dem Geburtsvorgang aufgenommenen Keime sich in dem sterilen und für jede Bakterien Ansiedlung offenen Raum des Darmlumens ansiedeln würden. Dass dies nicht der Fall ist, hat folgende Ursachen: Die meisten der aufgenommenen Keimarten sind mehr oder weniger sauerstoffempfindlich und können sich nur in sauerstoffreiem Milieu vermehren und Stoffwechselaktivitäten entfalten. Für E.coli und Enterokokken trifft dies nicht zu, und so finden wir in den ersten Tagen nach der Geburt relativ hohe Keimzahlen an E.coli und Enterokokken (4), sowohl bei Brust- wie auch bei Flaschenkindern. Die starke Vermehrung dieser Keimgruppe führt aber durch deren Sauerstoffzehrung zu einer raschen Absenkung des Redoxpotentials, so dass jetzt auch obligat anaerobe, also sauerstoffempfindliche Organismen günstige Vermehrungsbedingungen vorfinden.

Noch bei relativ hohem Redoxpotential finden bei Brustkindern Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve und verschiedene Biotypen von Bifidobacterium longum infolge ihrer höheren Sauerstofftoleranz jetzt optimale Vermehrungsbedingungen, wobei diese Organismen infolge ihrer Fähigkeit zur Harnstoffverwertung im Harnstoffanteil der Muttermilch eine zusätzliche Stickstoffquelle vorfinden (5). Die sich rasch ausbreitende Bifidusflora vergärt einen großen Teil des Milchzuckers der Nahrung zu Milchsäure und Essigsäure, und dies führt zu einer Absenkung des   pH-Wertes auf 4,5 - 5,0, was wiederum die drastische Reduktion der Coliflora zur Folge hat (E.coli ist sehr säureempfindlich), und auch die Vermehrung putrider Anaerobier stark zurückdrängt (6).

Bei weitem nicht so optimal verläuft die intestinale Kolonisation bei Flaschenkindern. Wegen der noch mangelhaften Stickstoffversorgung können sich die oben genannten Bifidobakterienarten kaum und andere Bifidobakterienarten nicht in solchem Maße ansiedeln, als dies erforderlich wäre, um die putride Flora weitgehend zurückzudrängen. Aus diesem Grunde liegt auch das Redoxpotential des Darmlumens bei diesen Kindern sehr tief. So kommt es, dass sich bei Flaschenkindern eine wesentlich stärker ausgeprägte putride Flora findet, als bei Brustkindern   (Tab. 3), zumal auch der pH-Wert nicht so tief absinkt, als bei Brustkindern. Immerhin erzeugt auch die Bifidusflora von Flaschenkindern, die mit "adaptierten" Milchen ernährt werden, pH-Werte von 5,5 - 5,8, ausreichend also, um wenigstens in den meisten Fällen eine Überwucherung putrider Organismen zu verhindern.

Desolate Besiedlungen weisen in der Regel Säuglinge auf, die durch Sectio entbunden wurden. Da die beschriebene Phase I der Kolonisation praktisch übersprungen wird, siedeln im Intestinaltrakt dieser Kinder in erster Linie "Banalkeime" der Umwelt, also Enterobakterien (E.coli, Proteus, Klebsiella u. a.). Bifidobakterien finden sich nur in relativ geringen Mengen, dafür in großer Zahl Bacteroides, Eubakterien und zumeist auch verschiedene Clostridienarten (Tab. 4).

Die Flora von Kaiserschnittkindern

Bifidobakterien	++
Laktobazillen	++
Bacteroides	++++
E.coli, Proteus, Klebsiella u.a. EB	+++/++++
Clostridien	+++/++++
Eubakterien	+++

Die während der Besiedelungsphase I sich etablierende Flora - gleichgültig ob es sich dabei um eine "eubiotische" oder "dysbiotische" Flora handelt - stabilisiert sich während der ersten zwei Wochen und bleibt bis zum Zeitpunkt der ersten Zufütterung erhalten (Phase II).

Die dritte Besiedelungsphase beginnt mit der Zufütterung der ersten Nichtmilchnahrung. Dieser Beginn der Phase III ist der nächste kritische Punkt in der Entwicklung der Intestinalflora, in erster Linie gekennzeichnet durch eine starke Vermehrung der Bacteroides- und Eubakterienflora, und auch andere Mikroorganismen (Clostridien, anaerobe Kokken und andere) sind regelmäßig nachweisbar.

Bis zu diesem Zeitpunkt war der Intestinaltrakt des Säuglings durch seine Ernährung weitgehend vor einer uneingeschränkten Ausbreitung der Fäulnisflora - die in ihren meisten Arten als potentiell pathogen zu gelten hat - geschützt. Hat er Muttermilch erhalten, so standen ihm zusätzlich noch die Immunglobuline der Muttermilch zur Verfügung. Der hauptsächliche Schutz aber bestand in der reichlich vorhandenen Säuerungsflora (Bifidobakterien) und der damit verbundenen Einstellung des Darminhaltes auf einen tiefen pH-Wert. In gewissem Umfang genießt diesen Schutz auch der mit Industrienahrung aufgezogene Säugling, denn unter den heute üblichen Nahrungen entwickelt sich in der Regel auch eine reichliche Säuerungsflora, die aber weder qualitativ noch quantitativ die Leistungen der Muttermilchflora erreicht.

Mit Beginn der Zufütterung und der zugleich rückläufigen Milchnahrung erhält der Säugling die ersten Ballaststoffe, die zu einem großen Teil Nährsubstrate für putride Organismen darstellen. Daher treten zu diesem Zeitpunkt oftmals intestinale Beschwerden auf (Trimenonkoliken, im Volksmund auch als "Dreimonatsblähungen" bezeichnet). In den meisten Fällen ist diese intestinale Störung ein Indiz für eine bereits vorliegende dysbiotische Besiedelung, da sie anzeigt, dass die stattfindende Invasion putrider Organismen nicht ausreichend eingegrenzt werden kann. Normalerweise wird die quantitative Ausbreitung der putriden Flora auf zweierlei Ebenen beherrscht. Die erste Ebene liegt im Bereich der Intestinalflora selbst. War die Flora der Phase II intakt, so wirken eine Reihe von Faktoren der uneingeschränkten Vermehrung von Fäulniserregern entgegen: Zunächst die Belegung der ökologischen Nischen, dann der weiterhin tiefe pH-Wert, der auch jetzt nicht über 5,8 ansteigen darf, aber auch Antagonismen im Sinne eines Nährstoffwettbewerbs oder Hemmstoffe (Bacteriozine) spielen hierbei eine wesentliche Rolle. Die Summe dieser - und sicher auch anderer, bislang nicht bekannter - Faktoren wird in der Literatur als Kolonisationsresistenz bezeichnet (7). Sie begleitet den Wirt meist lebenslang und ist für die Stabilität in der Zusammensetzung der Intestinalflora verantwortlich. Das Phänomen der Kolonisationsresistenz ist sowohl für eubiotische wie für dysbiotische Floren gültig, und so ist es verständlich, dass oftmals im Säuglingsalter bereits die Grundlagen für eine lebenslange Fehlbesiedelung des Intestinaltraktes gelegt werden können.

Die zweite Ebene liegt im Bereich der körpereigenen Abwehr des Säuglings. Es darf nicht vergessen werden, dass auch unter der optimalen Ernährungsweise immer ein geringer Anteil an potentiell pathogenen Keimen im Intestinum vorhanden ist. Diese geringen Mengen genügen aber, um dem jungen, in der Immunbiologie noch "unerfahrenen" Organismus zu zeigen, welche Bakterien für ihn pathogen werden können und welche nicht. Diese "Erkennungsmechanismen" sind kompliziert, und über ihren Ablauf sind noch wenig exakte Daten bekannt. Wir wissen aber, dass weder gegen Lactobazillen noch gegen Bifidobakterien Antikörper gebildet werden, und in der Tat sind beide Keimgruppen apathogen. Demgegenüber werden alle anderen Bakterienarten der Intestinalflora als potentiell pathogen "erkannt" und vom Immunsystem abgewehrt.

Diese Ausbildung des Immunsystems bedarf natürlich eines relativ langen Zeitraumes, währenddessen der Schutz gegen die potentiell pathogene Flora durch die Immunglobuline der Muttermilch sowie durch die Ernährung und die dadurch favorisierte Säuerungsflora gegeben sein muss. Fehlt dieser Schutz, so kann schon der erste Kontakt mit potentiell pathogenen Keimen zum Ausbruch einer Erkrankung führen, wobei sogar letale Verläufe beobachtet werden (z. B. nekrotisierende Enterocolitis (8, 9, 10)), verursacht durch Clostridium perfringens, "infant botulism" verursacht durch Clostridium botulinum, Staphylococcen-Enterocolitis, pathogene Serotypen von E.coli). Die Bedeutung der normalen "Schutzflora" gegenüber bakteriellen Infektionen kann also - und dies nicht nur bei einem Säugling (132) - nicht hoch genug eingeschätzt werden.

Es wurde bereits erwähnt, dass sich im Verlauf der weiteren Entwicklung, d. h. mit Beginn der Zufütterung, die endgültige Flora der Phase III, die Mischköstlerflora, einstellt. Dieser Prozess ist etwa mit Ende des 2. Lebensjahres abgeschlossen. Dabei ist im Normalfall der Magen nicht oder nur höchst spärlich besiedelt, vorwiegend mit Keimen der verschluckten Mundflora, nur vereinzelt auch mit anderen Mikroorganismen. Diese spärliche oder sogar fehlende Besiedelung setzt sich im Duodenum und Jejunum fort. Erst im Ileum findet sich die erste residente Flora. Sie besteht fast ausschließlich aus Lactobazillen und in geringerer Zahl auch Enterokokken. Die Lactobazillenflora besteht vorwiegend aus Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri und Lactobacillus casei (wobei jeweils verschiedene Biotypen nachgewiesen werden können). Daneben kommen noch einige andere Lactobazillenarten vor (z. B. Lactobacillus plantarum und andere).

In Übereinstimmung mit dem topographischen Auftreten der physiologischen Dünndarmflora erfährt auch der Succus entericus eine Änderung seiner Beschaffenheit. Die Lactobazillenflora vergärt die kohlenhydrathaltigen Anteile des Darminhaltes zu Milchsäure, wodurch eine pH- Absenkung des bis dahin alkalischen oder neutralen Succus erfolgt.

Kohlenhydratquellen können dabei sowohl nicht resorbierbare bzw. nicht resorbierte Nahrungsbestandteile als auch kohlenstoffhaltige Bestandteile der Bauchspeichelsekrete usw. sein. Durch diese Ansäuerung wird eine physiologische Schranke zwischen Dünn- und Dickdarm aufgerichtet, die zu einem großen Teil dafür verantwortlich ist, dass ein Aufsteigen der Dickdarmflora über den terminalen Teil des Ileums hinaus nicht erfolgt. Darüber hinaus gibt es noch andere Mechanismen, die eine solche Aszension verhindern, wie z. B. die Darmmotilität und die Funktion der Ileocoecalklappe, die den Hauptteil der Dickdarmflora zurückhält. Nicht übersehen werden darf in diesem Zusammenhang auch die Rolle des sekretorischen Immunglobulins A (auch als "Copro-Antikörper" bezeichnet).

Der Dickdarm ist der am dichtesten besiedelte Ort des Intestinaltraktes. Hier findet sich nicht nur die größte Anzahl an Bakterien, sondern auch die größte Artenvielfalt (Tab. 5).

Die Intestinalflora des Mischköstlers

Mikroorganismus	Ileum, prox.	Ileum, dist.	Ileum, terminal	Colon
Laktobazillen	+/++	+++	++++
Enterokokken	+/++	+++	+++	++
Bifidobakterien			++/+++	++++
Bacteroides			++/+++	+++++
Eubakterien			++/+++	++++
anaerobe Kokken				++
Clostridien			+/++	++
Streptokokken				++
E. coli				++
andere MO der Dickdarmflora			++	++

Eine nach dem heutigen Stand weitgehend vollständige Aufstellung der bislang innerhalb der Dickdarmflora nachgewiesenen Bakteriengruppen bzw. -arten findet sich an anderer Stelle dieser Übersicht (Tab. 10). Bereits jetzt sei aber darauf hingewiesen, dass es sowohl artenmäßig als auch in Bezug auf ihre physiologische Bedeutung insgesamt nur wenige Bakteriengruppen sind, die der residenten Flora angehören.

In erster Linie ist die Gruppe der Bifidobakterien zu nennen, beim heranwachsenden und erwachsenen Mischköstler vertreten durch die Arten Bifidobacterium adolescentis (mit verschiedenen Biotypen), in geringerem Umfange auch durch andere Arten (Bifidobacterium  bifidum, Bifidobacterium catenulatum). Die Bifidusflora ist die Säuerungsflora des Dickdarmes. Sie sorgt dafür, dass der pH-Wert des Dickdarminhaltes in einem Bereich bleibt, der eine uneingeschränkte Vermehrung der putriden Keime verhindert. Das bedeutet, dass der pH-Wert des Dickdarminhaltes um 5,8 liegt. Dabei ist jedoch anzumerken, dass in den sog. zivilisierten Ländern die pH-Werte meist höher, um etwa 6,5 herum, liegen und daher oft pH-Werte             zwischen 6,5 und 7,0 als "Normalwerte" angegeben werden. Zwar liegen bei westlichen Bevölkerungsgruppen die faecalen pH-Werte meist in diesem Bereich, als "normal" haben sie aber deshalb nicht zu gelten, eher als ein Hinweis darauf, dass dysbiotische Intestinalfloren bei dieser Gruppe häufiger anzutreffen sind als eubiotische.

Die zweite wichtige Hauptgruppe der Intestinalflora ist Bacteroides, innerhalb der Normalflora hauptsächlich vertreten durch Bacteroides vulgatus. Bifidobakterien und Bacteroides zusammen repräsentieren den Hauptanteil der Intestinalflora mit über 60 %, wobei beide Keimgruppen in etwa gleich stark vertreten sind (mit leichtem Übergewicht auf Seiten der Bacteroidesflora). Diesen beiden Keimgruppen folgen zahlenmäßig Eubakterien mit einem Anteil von etwa 20 - 25 % der züchtbaren Gesamtflora. Erst mit großem zahlenmäßigen Abstand folgen Enterokokken und E.coli mit max. 1 % der Gesamtflora. Jeder persistierende Anstieg der faecalen Coliflora über eine Koloniezahl von 1 % der Gesamtflora hinaus deutet auf das Vorliegen einer Fäulnisdysbiose hin und ist auch mit einem deutlichen Anstieg des pH- Wertes verbunden.

In geringen Mengen findet sich noch eine ganze Reihe anderer Mikroorganismen auch in einer eubiotischen Flora. Hierzu gehören z. B. Clostridien und Megasphära, Sarcinen, anaerobe Kokken sowie oft auch methanbildende Bakterien. Diese wie auch andere Organismen gewinnen für den Wirtsorganismus aber immer nur dann Bedeutung, wenn sie sich im Laufe einer bakteriellen Fehlbesiedelung, also einer Dysbiose, in extremem Maße vermehren.

Lactobazillen - dies soll hier noch angemerkt werden - treten im Dickdarm zwar immer auf, dürfen aber nicht der Dickdarmflora zugerechnet werden. Ihr Standort ist der Dünndarm, nicht der Dickdarm, aber normalerweise wird ein erheblicher Anteil der Dünndarmflora in den Dickdarm ausgeschwemmt und erscheint meist auch in den Faeces.

Die Intestinalflora des älteren Menschen

Mit zunehmendem Lebensalter - etwa ab dem 50. Lebensjahr - verändert sich die Intestinalflora deutlich. Im Rahmen der komplexen mikroökologischen Beziehung zwischen Makroorganismus und dessen verschiedenen Mikrobiozönosen wird das labile Gleichgewicht zwischen diesen beiden Partnern von der allmählichen oder plötzlichen Veränderung der Umweltbedingungen des Wirtsorganismus beeinflusst. Diese Verschiebungen treffen bevorzugt die Intestinalflora und sind stets von Rückwirkungen, sowohl auf den Wirt als auch auf die Mikroflora, begleitet, wobei eine ganze Reihe von Zwischenstufen auftreten kann (116, 117, 118). Dabei trägt die Umstrukturierung der Intestinalflora im Normalfalle weniger qualitativen als quantitativen Charakter. Zwischen 50 und 70 Lebensjahren sinkt die Anzahl der Bifidobakterien und Lactobazillen kontinuierlich, während die Gruppe der anaeroben Sporenbildner (Clostridien) in gleichem Maße ansteigt. Die Dichte der Coliflora in den Faeces steigt etwa bis zum 70. Lebensjahr und fällt dann in der Regel auf niedrige Keimzahlen ab (119).

Ursächlich kommen für die Entwicklung der altersbedingten Floraveränderungen vorwiegend folgende Faktoren in Betracht: Störungen in der Nahrungsausnutzung (Gebisschäden, Störungen des gastroduodenalen Systems) und altersbedingte Veränderungen der Darmschleimhäute, Tonusabfall, und verzögerte Darmpassage.

Diese Veränderungen der Dünn- und Dickdarmflora bei älteren und alten Menschen stellen also im Grunde dysbiotische Verhältnisse dar. Dass sie trotzdem im Rahmen der "Normalflora" beschrieben wurden, liegt daran, dass es sich um Veränderungen der Flora handelt, denen außer normalen Alterungserscheinungen keine Primärerkrankungen zugrunde liegen. Beschwerden (Blähungen, Spasmen etc.) oder Sekundärerkrankungen (Overgrowth-Syndrom) können jedoch trotzdem auftreten und die Altersdysbiose zu einem behandlungsbedürftigen Zustand machen.

Wechselbeziehungen zwischen Wirt und Intestinalflora

Physiologische Wechselwirkungen:

"Der Mensch ist ein Lebensraum für 1014 - 1015 Bakterien (neben Protozoen, Hefen und Viren bzw. Bacteriophagen). Davon lebt der überwiegende Teil im Verdauungskanal. Zahlen und Stoffwechsel im Magen und Dünndarm liegen niedrig. Im Dickdarm laufen dagegen mikrobielle Stoffwechselprozesse ab, die zu den intensivsten und kontinuierlichsten in der belebten Natur zählen" (11). Es ist erklärlich, dass sich daraus erhebliche Wechselwirkungen zwischen Mikroflora und Wirtsorganismus ergeben, und es ist unverständlich, dass und warum diese Tatsachen heute noch vielfach in Diagnostik und Therapie unbeachtet bleiben. Freilich muss dabei bedacht werden, dass diese Wechselwirkungen so vielfältig sind, dass sie bislang nur in Ansätzen bekannt sind. Diese Ansätze reichen aber aus, um deutlich erkennen zu lassen, dass unter allen Umweltfaktoren, mit denen der Wirtsorganismus konfrontiert wird, die Darmflora in ihrer Gesamtheit den größten Einfluss ausübt. Ihre Stoffwechselleistungen sind, bedingt durch die Vielfalt der daran beteiligten Arten, so gewaltig, dass man in der angelsächsischen Literatur von einer "zweiten Leber" spricht. Dabei darf allerdings nicht übersehen werden, dass es sich bei den Enzymleistungen der Intestinalfora vorwiegend um Stoffwechselvorgänge handelt, die dem Wirtsorganismus keinen nennenswerten Nutzen bringen, ihn eher belasten

Enzymatische Leistungen von Keimgruppen der Intestinalflora

• Hydrolyse
  Kohlenhydrate: Disaccharide - Monosaccharide (-bakt. Gärung, H₂-,CH₄-Bildung)
  Eiweiß: Aminosäuren -NH₃-,H2_S-,H₂-Bildung (Harnstoff - NH₃)
  Konjugate mit Glöycin und Taurin: Konjugierte Gallensäuren - freie Gallensäuren
  Glucuronid-Konjugate: Gallenfarbstoffe, Steroide, Chloramphenicol
  Sulfat-Konjugate: Steroide (Pregnenolon, Corticosteron u.a.)
  Amide: Sulfonamide und Antibiotika
  Glykoside: Lanatosid A, k-Strophantosid, Zellulose und Hemizellulose
  Ester
• Reduktion
• Bilirubinabbau
  Ketone
  Nitrogruppen
• Dehydroxylierung
• Nahrungsfett - Hydroxyfettsäuren
• Decarboxylierung
• Aminosäuren - Amine (Histamin, Serotonin, Cadaverin u.a.)
  verschiedene Hydroxybenzoësäuren pflanzlicher Herkunft
• Desaminierung
• Zyklische Aminosäuren - Scatol, Indol, Cresol u.a.
  Harnstoff - NH₃
• Demethylierung
• Verbindungen mit einer Methoxygruppe: Abkömmlinge der Benzoësäure u.a.
  Methamphetamin (Pervitin ®), Imipramin
• Reduktion der Azo-Bindung
• Zahlreiche Nahrungsfarbstoffe
  Sulfamidochrysoidin (Prontosil ®) - Sulfanilamid
  Salicylazosulfapyridin (Sulfasalazin ®) - 5-Aminosalicylsäure + Sulfapyridin
• Spaltung von Heterocyclen
• Flavonoise pflanzlicher Herkunft, z.B. Rutin, Cumarin
  wasserlösliche Pyrazolone
• Aromatisierung
• Steroide und Gallensäuren - Cyclopentanophenanthren (in-vitro-Nachweisreaktion)
• Dehalogenierung
• DDT - DDD
• weitere bekannte Reaktionsmechanismen
• Dealkylierung, Oxydationen u.a.

Grossenteils auszunehmen hiervon ist jedoch die Bifidus-, und Lactobazillen- und z. T. auch die Eubakterienflora. Die Hauptstoffwechselprodukte der erstgenannten Keimgruppen sind Milchsäure und Essigsäure, die aus der Vergärung kohlenhydrathaltiger Substrate stammen. Solche Substrate sind in erster Linie Muzin und Anteile der unverdaulichen Kohlenhydrate der Nahrung (vielfach als Ballaststoffe bezeichnet, besser nach der angelsächsischen Terminologie als "unavailable carbohydrates", also als unverwertbare Kohlenhydrate), wobei Lignin praktisch die einzige kohlenhydratähnliche Verbindung ist, die sich dem Abbau durch die menschliche Colonflora entzieht. Bifidobakterien und Lactobazillen sind allerdings auch hier nicht sehr leistungsfähig. Sie können lediglich Kohlenhydratreste der Nahrung sowie kohlenstoffhaltige Sekrete des Wirtes, also Muzine und Mukopolysaccharide, verwerten. Nur wenige der unverwertbaren Kohlenhydrate (Pectin, Xylan, Arabinogalactan, Arabinoxylan und andere) können von Bifidobakterien in ihren Energiestoffwechsel eingeschleust werden (12). Die verdaulichen Kohlenhydrate der Nahrung spielen unter normalen Resorptionsverhältnissen dabei keine Rolle, da deren Resorption längst abgeschlossen ist, ehe der Succus entericus den Dickdarm erreicht. Die gesamte andere Colonflora gewinnt ihren Energiebedarf überwiegend aus der Aufspaltung und Vergärung von nicht verwertbaren Kohlenhydraten, also von sog. Ballaststoffen. Die Weizenkleie nimmt hierbei in der Diätetik insofern eine bevorzugte Stellung ein, als sie nur zu etwa 40 % von der Colonflora abgebaut wird, also von allen Ballaststoffen den größten Füllungseffekt auf den Dickdarm aufweist. Es ist verständlich, dass ein solcher Füllungseffekt nur erreicht werden kann, wenn der zugeführte Ballaststoff im Colon nicht bakteriell abgebaut wird.

Die Stoffwechselprodukte, die aus dem Abbau solcher pflanzlicher Nahrungsrückstände, aber auch aus dem Abbau anderer Kohlenstoffverbindungen entstehen, sind vorwiegend Buttersäure, Propionsäure und Essigsäure, neben geringen Mengen von Ameisensäure, Isobuttersäure, Iso- und N-Valeriansäure sowie Iso- und N-Capronsäure. Zum Teil werden diese Säuren resorbiert und verbessern so die Energiebilanz des Wirtes, vorwiegend der Schleimhautzellen des Dickdarmes. Während also der Energiestoffwechsel, auch der putriden Flora, wenig oder nicht belastend für den Wirt ist, so verhält es sich mit den anderen Stoffwechselleistungen der Colonflora - wir nehmen Bifidobakterien wiederum aus - ganz anders. Der Stickstoffstoffwechsel, der dem Aufbau zelleigenen Bakterieneiweißes dient, erfolgt innerhalb der putriden Flora durch echte Fäulnis. Verwertbare Verbindungen stehen in großem Umfange zur Verfügung. Man schätzt, dass alle 3 - 4 Tage eine völlige Erneuerung der Dünndarmschleimhautzellen erfolgt, wobei die "alten" Zellen in das Darmlumen abgestoßen werden und so ein ideales Fäulnissubstrat darstellen. Darüber hinaus muss bedacht werden, dass praktisch die ganze Fäulnisflora des Colons auch ihren Energiebedarf über den Eiweißstoffwechsel abwickeln kann, so dass für den Energiehaushalt keine Kohlenhydrate zur Verfügung stehen müssen.

An diesem Punkt ist nochmals das Problem des pH-Wertes aufzugreifen: Die Enzymsysteme der putriden Flora arbeiten am effektivsten bei pH-Werten über 6,5, während bei tieferen pH- Werten die Enzymaktivität deutlich nachlässt, u. U. sogar gänzlich aufhört. Rein empirisch ist das Prinzip der Hemmung von Fäulnisvorgängen durch tiefe pH-Werte schon vor Jahrtausenden bekannt gewesen. Die Säuerung eines Nahrungsmittels ist eines der ältesten Konservierungsverfahren, das die Menschen entwickelt haben. Die Säuerung von Nahrungsmitteln (Pflanzen, Fisch, Fleisch) war schon in vorgeschichtlicher Zeit als Verfahren bekannt, die Nahrungsmittel vor Fäulnis und Verwesung zu schützen. Das gleiche Prinzip finden wir als Schutzmechanismus für die Überwucherung durch Fäulniserreger im Colon (und auch im Ileum) wieder. Die Ansäuerung des Darminhaltes in den terminalen Bereichen des Ileums durch Lactobazillen und im Colon durch Bifidobakterien übt einen hemmenden Einfluss auf den Stoffwechsel der putriden Flora aus. Am Beispiel des Ammoniakstoffwechsels lassen sich die Verhältnisse im Colon besonders eindrucksvoll demonstrieren. Wie bereits erwähnt, können putride Organismen ihren Energiestoffwechsel auch aus Substraten bestreiten, die keine Kohlenhydrate sind, so z. B. aus Aminosäuren

Sie entfernen dazu die stickstoffhaltige Aminogruppe, wandeln die Kohlenstoffkette in die entsprechende Ketosäure um und schleusen sie in den Zitronensäurezyklus ein. Die freigesetzte Aminogruppe wird zu Ammoniak reduziert und als solcher aus der Zelle ausgestoßen. Einen Entgiftungsmechanismus für den hochtoxischen Ammoniak braucht die Bakterienzelle also nicht. Diese Ammoniakproduktion ist einer der Hauptgründe, warum ein faulendes Substrat immer alkalischer wird, und auch im Darminhalt geschieht dies, wenn die putride Flora überhand nimmt.    Ammoniak ist bei pH-Werten über 6,5 zum überwiegenden Teil in Form von freiem Ammoniak vorhanden. Freier Ammoniak aber wird resorbiert, gelangt über den Pfortaderkreislauf zur Leber und muss dort zu Harnstoff entgiftet werden, belastet also die Leber in ihrer Entgiftungsfunktion. Liegt der pH-Wert unter 6,0, so liegt das Ammoniumion überwiegend in Form schwer fettlöslicher Ammoniumsalze vor. Solche schwer fettlöslichen Verbindungen werden schlecht resorbiert und zum großen Teil mit den Faeces ausgeschieden

Die Einschränkung von Fäulnisvorgängen im Dickdarm ist aber auch aus anderen Gründen von erheblicher Bedeutung, denn Ammoniak ist nicht das einzige toxische oder subtoxische Stoffwechselprodukt der Darmflora (Tab. 6 und Abb. 1). Die Reduktion der Fäulnisflora auf das absolut notwendige Minimum ist also die Voraussetzung für die Aufrechterhaltung normaler Floraverhältnisse.

Anders verhält es sich mit den Stoffwechselleistungen der Bifidusflora. Es wurde bereits an anderer Stelle erwähnt, dass als Endprodukte des Energiestoffwechsels aus Kohlenhydraten oder ähnlichen Verbindungen Essigsäure und Milchsäure gebildet werden, und dass diese Säureproduktion für die Aufrechterhaltung eines relativ niedrigen pH-Wertes verantwortlich ist. Bifidobakterien können nicht - wie die Fäulnisflora - ihren Energiebedarf aus anderen Kohlenstoffquellen decken. Der Aufbau von Bakterieneiweiß verläuft großenteils auch auf anderen Wegen, als dies bei der Fäulnisflora des Dickdarmes der Fall ist. Während die putride Flora Eiweiß oder dessen Bruchstücke zum Aufbau zelleigenen Eiweißes benötigt, genügen der Bifidusflora jene Ammoniumverbindungen, die von der Fäulnisflora ausgeschieden werden, um daraus ihren Stickstoffbedarf zu decken und "Bifiduseiweiss" aufzubauen. Bei dieser Funktionskette kommt abermals der pH-Wert ins Spiel: Liegt der pH-Wert zu hoch, so wird ein großer Teil des freigesetzten Ammoniums als Ammoniak resorbiert und belastet so nicht nur die Leber, sondern es wird dadurch der Bifidusflora auch ein Hauptnahrungsbestandteil entzogen. Liegt der pH-Wert jedoch tief genug, also unter 6,0, so stehen der Bifidusflora ausreichend Ammoniumverbindungen zur Deckung ihres Stickstoffbedarfes zur Verfügung.

An diesem eng umgrenzten Beispiel - und es ist nur eines von unzähligen anderen - ist bereits erkennbar, wie differenziert das Zusammenspiel der einzelnen Gruppen von Mikroorganismen innerhalb der Darmflora ist und ihre Beziehungen zum Wirtsorganismus sind: Die Bifidusflora ist weitgehend auf die Ammoniakproduktion der Fäulnisflora angewiesen, um ihren eigenen Eiweißstoffwechsel bestreiten zu können - und um gleichzeitig oder als Folge davon die potentiell pathogene Fäulnisflora qualitativ und quantitativ so eingrenzen zu können, dass die negativen Einflüsse auf den Wirtsorganismus in Grenzen gehalten werden. Das Ergebnis solcher Wechselwirkungen der verschiedenen Keimgruppen untereinander, das noch eine Vielzahl anderer Faktoren umfasst, wird in seiner Gesamtheit als Kolonisationsresistenz (131) bezeichnet und ist verantwortlich dafür, dass jeder Mensch für die Dauer seines Lebens eine relativ konstante Flora aufweist.

Wechselwirkungen mit pathogenetischer Bedeutung

Der menschliche - und auch der tierische - Organi